日本紅斑熱を疑われ血清診断にて発疹熱と診断した１例

発疹熱は、主にネズミノミが媒介する発疹熱リケッチア（Rickettsia typhi）によっておこる感染症で、発熱、頭痛、発疹、関節痛などの症状を認める¹⁾。近年では日本国内での発生報告例は稀で、海外からの輸入例の報告が散見される程度である。西日本での夏を中心としたリケッチア感染症としては、日本紅斑熱が散発しており、淡路島においても年に数例の発症をみている。今回我々は、発熱、発疹、刺し口の臨床症状より、当初は日本紅斑熱を疑って加療を行ったが血清診断にてR. typhi の抗体価上昇を認め、発疹熱と診断した症例を経験したので報告する。

症　例
70代男性。淡路島在住。海外渡航歴なし。職業は、観光牧場での運転業務。特にネズミとの接触歴なし。2013年６月に、発熱とともに全身に掻痒感のない皮疹が出現、全身倦怠感、食指不振も出現してきた。症状が改善しないため当院皮膚科を受診したが、肝逸脱酵素上昇も認め、当科を紹介受診した。四肢体幹にびまん性に紅斑が散在し、左そけい部、右膝窩部に虫刺痕を認めた。初診時の血液検査では白血球数14,980/mm³、好中球（St.8％ Seg 86％）、血小板11.3万/mm³、CRP 20 mg/dL、プロカルシトニン12.3 ng/mL、AST 89 IU/L、ALT 95 IU/L、LDH 425 IU/L、FDP 24μg/mL、BUN 51.6 mg/dL、Cr 1.53 mg/dLと、白血球上昇、核の左方移動、CRP、プロカルシトニンの上昇と何らかの細菌感染を疑わせる所見、肝逸脱酵素の上昇、腎障害、播種性血管内凝固症候群（DIC）の所見を認めた。

季節的、地理的に、また発熱、発疹、刺し口の症状から日本紅斑熱を疑い、ミノサイクリン200mg/日を開始したところ、入院後第３病日には解熱し、肝障害、腎障害、血小板減少も速やかに改善した。同日より黒色便を認め、上部消化管内視鏡にて多発する十二指腸潰瘍認め止血を行ったが、翌日にも再度下血、内視鏡にて十二指腸に新たな露出血管あり止血を行った。第６病日にも下血し、第7病日にHb 4.2 g/dLと著明な貧血を認め、上部内視鏡にて新たな露出血管を認め止血を行った。第８病日、第10病日，第13病日の上部内視鏡再検においても、新たな出血を認めたため、止血処置を行った。その後の内視鏡検査で止血確認できたため第28病日に退院となった。ミノサイクリンは第10病日まで投与し、炎症所見、皮疹の改善を見て中止した。各種リケッチア感染を疑って実施した入院当初の血清診断では、間接免疫ペルオキシダーゼ（IP）反応でOrientia tsutsugamushi の６型（Gilliam、Karp、Kato、Irie/Kawasaki、Hirano/Kuroki、Shimokoshi）とRickettsia japonica は、それぞれIgG ＜40倍、IgM ＜40倍、R. typhi はIgG 640倍、IgM 40倍、R. prowazekii にIgG 160倍、IgM ＜40倍、Weil-Felix反応はOX2、OX19、OXKともに＜20倍であったが、2週間後にはIP反応O. tsutsugamushi はIgG、IgMともにすべての型別で＜40倍、R. japonica IgG 5,120倍、IgM 320倍、R. typhi IgG 10,240倍、IgM 320倍、R. prowazekii IgG 1,280倍、IgM 320倍、Weil-Felix反応OX2 ＜20倍、OX19 40倍、OXK ＜20倍であった。陽転した日本紅斑熱と発疹熱の抗体価は近似していて、Weil-Felix反応でも紅斑熱と発疹熱の双方に反応するOX19が陽転したことから、これらの反応系からの両疾患の鑑別はできなかった。そこでリケッチアの多糖体抗原で感作した赤血球による間接赤血球凝集反応²⁾を試みたところ、凝集価は、初回血清では紅斑熱群と発疹チフス群ともに＜40倍であったが、2週間目においては、紅斑熱群＜40倍に対して発疹チフス群は160倍と有意に上昇していた。これらの血清診断における各リケッチアに対する抗体価と臨床経過を合わせて発疹熱と診断した。

考　察
発疹熱は、世界中で散発的な流行はあるものの、届出義務はないため近年での日本での報告例は少なく、海外からの輸入例をのぞけば、1977年の長崎県対馬³⁾、1986年の福島県⁴⁾、1994年の福井県⁵⁾、1997年の鳥取県⁶⁾と、2003年の徳島県の報告⁷⁾のみである。福井県での報告例では、同様の症状の患者が約30名認められ、確定診断はついていないものの、これらの患者も発疹熱であったと考えられている。現在でも地域によってはネズミがヒトの居住地域に多く生息している実態を考慮すると、実際にはネズミ寄生性のネズミノミを介して多くの発生が推測され、そのほとんどは確定診断されていない可能性がある。発疹性の発熱疾患であるリケッチア感染症は、わが国ではつつが虫病と日本紅斑熱が知られており、淡路島地方では両者のベクターの生息状況の違いからか、北部ではつつが虫病が、南部では諭鶴羽山系を中心に日本紅斑熱が認められている。いずれも毎年数例ずつの報告があり、臨床症状からの鑑別は困難だが、発生時期や発生場所により疫学的な鑑別がある程度可能である。本症例では、臨床症状より日本紅斑熱を疑ったが、治療経過からはミノサイクリン開始後の解熱までの経過が48時間以内であり、日本紅斑熱に比較し短期間であった。発疹チフス群のR. typhi とR. prowazekii では明らかにR. typhi に対する抗体が高かったものの、痂皮を伴う刺し口を認め、ダニ刺咬があり、R. japonica の抗体価も上昇していたことから日本紅斑熱との混合感染の可能性も考えられた。しかし、間接赤血球凝集反応から日本紅斑熱は否定的とされた。R. japonica とR. typhi の血清反応においては交差反応が報告されており^8）、これまでに日本紅斑熱の軽症例とみなされていた症例のなかには、発疹熱の混在の可能性もあるものと考えられた。日本紅斑熱が疑われた場合には、鑑別診断としてつつが虫病だけでなく発疹熱も考慮することが必要である。

発疹熱は一般的に軽症が多いとされ、自然軽快例も多いとされるが、稀には重症化し多臓器不全をきたし死亡の転帰をとることもある。適切な抗菌薬を使用すれば死亡率は1％、使用しない場合には4％といわれている¹⁾。

R. typhi の自然界における媒介者はネズミノミが主体で、主にドブネズミや住家性のクマネズミに寄生しており、人への感染は、これらのネズミに由来するネズミノミの刺咬、または刺咬部位の痒みにより生ずる皮膚のかき傷からノミの糞便中にあるリケッチアが侵入して発症する。本症例では職歴でも家庭でも、とくにネズミとの目立った接触はないとのことであったが、クマネズミは一般的な住家性ネズミであり、近年日本の都会でも増加傾向にあるといわれており、今後発疹熱も再興感染症の一つとして注意が必要と考えられる。

ワクチン安全性に関する報告

ワクチンの安全性に関する専門家会合であるGACVSの第28回会合が2013年6月に開かれた。その内容を報告する。

アジアでのHibを含む5価ワクチン： Hibを含む5価ワクチンがDPTに代わって導入されてきたが、各国の副反応の状況は以下の通り。

スリランカ：Crucell製を2008年１月に導入後４例の死亡、24例の副反応が認められ一時中止。DTwPとＢ型肝炎に戻した。

ブターン：Panacea製を2009年９月に導入。５例の脳炎／髄膜炎の発症あり中断。中断前の重症副反応がさらに４例みつかり調査中。

インド：インド血清研究所製を2011年12月から導入、83例の副反応が報告された。

ベトナム：Crucell製を2010年１月から導入。重篤な副反応43例と死亡27例が報告され、2013年５月に中断。

帯状疱疹ワクチンの安全性：2006年のZostavax^®（Merck）承認後７年間の安全性調査をVaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)で評価（CDCの報告）。12,000の有害事象が報告され、1,057例は重篤だった（帯状疱疹、疼痛、発疹）。データマイニングの結果、ワクチン無効例も有害事象として報告されていた。

水痘ワクチンの免疫不全者での安全性：野生水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の疾患が細胞性免疫に障害のある症例ではより重症化することから、免疫不全者でもワクチンの意義が考えられている。がん、HIV、移植後の免疫不全小児に対するワクチンの有効性と安全性の研究３件を検証した。HIVでCD4が15％以上の小児では水痘ワクチン２回接種は安全で有効と考えられている。水痘ワクチンが定期接種されている場合、免疫不全に気づかずに接種されてしまう危険に注意を要する。

周産期の予防接種：妊娠中のワクチン接種は、母体の感染予防や、抗体が胎児に移行することで生まれる前から免疫を賦与するという有用性が考えられるが、妊娠中および授乳中の母親へのワクチン接種はメーカーの保守的な態度で推奨されない場合もあるため、安全性の根拠が必要。また、ワクチンキャンペーンで使われることで、意図せずに妊婦に接種してしまう可能性のあるワクチンについての安全性評価も必要である。

不活化ウイルス、細菌およびトキソイドワクチンは妊娠への悪影響がみられず、妊娠を理由に接種を避ける必要はない。生ワクチンは理論的には胎児にリスクがあるが、弱毒生ワクチン（風疹、MMR、経口ポリオ）について安全性を示す文献が多い。これらのワクチン接種後でも胎児への悪影響は報告されておらず、ワクチンキャンペーンで過ってMMRを接種された妊婦がその妊娠を中断する必要はない。妊娠中のワクチン接種は母体を守るだけでなく新生児を守るためにも、有用性が勝るといえる。

サハラ以南アフリカでの黄熱ワクチンの安全性：1930年代に17D由来黄熱ワクチンの導入により疾病は大幅に減少したものの、社会環境の変化などから近年再発している。2006年にはWHOはUNICEFとGAVIと協力して黄熱イニシアティブが始められた。西部および中央アフリカの9カ国で安全性の評価を行った。3,800万ドースが接種され、3,116例の副反応（重症164例）が報告された。重症のうち22例は黄熱ワクチンと関連し、うち６例は急性神経障害（YEL-AND）、５例は内臓障害（YEL-AVD）を起こしたとされ、これらの頻度は過小評価されている。

日本脳炎ワクチンの安全性：細胞培養による日本脳炎の弱毒生ワクチン（Chengdu研究所作製）は25年前に承認され、８カ月および２歳時に接種されており、４億ドース以上が接種されてきている。中国CDCの市販後調査では、2009～2012年に6,024例の副反応を認め、重症は熱性けいれん、血小板減少性紫斑、脳炎・髄膜炎を含む70例だった。7,000万以上が接種された環境で、この数字は低い副反応と考えられた。

ヒトパピローマウイルスワクチン：GACVSは2009年６月にHPVワクチンの評価を行っており、今回はそれ以来のものである。これまで1億7,500万ドースが出荷され、概ね副反応状況に変化はないが、失神や静脈血栓が新たに報告されるようになった。ギラン・バレー症候群や脳梗塞との関連については、接種を受ける年齢や関連する行動（経口ピルの服用など）といった交絡因子を考慮すれば積極的に考えるものではなく、またアナフィラキシーは認められなかった。

日本では800万以上が頒布されているが、複合性局所疼痛症候群 (CRPS) が報告され、広く報道されている。24件の報告があったが、通常の市販後調査では７件の報告だけだった。診断の不確実さおよび症例情報の不十分さのため専門家会合はワクチンとの因果関係を確認することはできなかった。日本政府はHPVを提供し続けているが、積極的な勧奨は中断している状況であり、GACVSはHPVの安全性評価を変更しないこととした。

水痘は、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の初感染による疾患で、感染症法に基づく５類感染症（届出基準はhttp://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou11/01-05-19.html）、学校保健安全法による第２種学校感染症である。水痘発症後、VZVは神経節に潜伏し、免疫低下に伴い再活性化し、帯状疱疹を発症する。

水痘患者発生状況：流行季節は冬から春で、以後、秋にかけ漸次患者数が減少する。毎年、小児を中心に推定約100万人が発症しているが、この２～３年は、患者報告数がやや減少している（図１）。2010年までは80%近くの患者が４歳以下であったが、低年齢層への水痘ワクチン接種の増加を反映してか、その後はその割合が減少傾向にある（図２）。しかし、同じ小児科定点からの報告疾患である水痘と風疹を比較すると、1995年から男女幼児に定期接種が始まった風疹では患者が激減したのに対し、任意接種の水痘では多数の患者が報告され続けている。

重症化：VZVの感染力は強く、空気感染等で広がり、不顕性感染は極めて稀である。わが国では、ワクチン未接種で自然罹患した400人に１人以上が入院し、毎年20人弱が死亡していると推定されている（水痘ワクチンに関するファクトシート：国立感染症研究所、http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000000bx23-att/2r9852000000bxqx.pdf）。わが国では、2004年以降、ワクチンで予防可能な疾患である麻疹、風疹、おたふくかぜ、水痘の中で水痘による死亡が最も多く報告されている。

国内の多くの小児医療専門施設で、院内発症が問題となっている。徹底した感染対策を行っている小児医療機関でも、院内での水痘発症は防ぎきれず、病棟閉鎖になる場合もある（http://www.theidaten.jp/journal_cont/20130328J-41-2.htm）。

移植など免疫抑制下にある児にとっては水痘発症が致命的となるため、外来を含めた院内感染対策の徹底が求められるとともに、移植患児に対する術後の水痘ワクチンの有効性・安全性を示すエビデンスが蓄積されている（本号３ページ）。さらに、白血病や悪性腫瘍などの免疫抑制状態下の患者では、病初期に特徴的な皮疹が出現せず、腹痛や腰背部痛で発症し、多臓器不全や播種性血管内凝固症候群に至る症例がある（本号４ページ）。ハイリスク児に加え、成人水痘は重症化することが多く、肺炎の合併もある（本号６&７ページ）。

妊婦が妊娠20週頃までに水痘に罹患すると、１～２％の頻度で先天性水痘症候群が発生し、胎児・新生児に重篤な障害を起こし、死産に至る症例も稀に報告されている（本号８ページ）。また、分娩前５日～産褥２日間に妊産婦が水痘を発症した場合、新生児は胎盤を通してVZVに感染しているが、移行抗体がないため重篤化しやすい。

予防と治療：水痘の積極的な予防法は罹患前の水痘ワクチン接種である。しかし、罹患歴や予防接種歴がなくVZVに曝露した場合、曝露後３日以内に緊急ワクチン接種することで発症および重症化予防が可能である。健康保険適用はないが、曝露後予防に抗ヘルペスウイルス薬のアシクロビルやバラシクロビルが使われる場合もあり、海外では水痘・帯状疱疹免疫グロブリン（VZIG）も使用される。重症水痘および重症化が予測されるハイリスク児の治療にVZIGの日本での認可と供給を求める医療現場からの意見も多い。

水痘ワクチンの接種状況：日本で開発された岡株水痘生ワクチンは、その有効性および安全性からみて世界保健機関（WHO）により最も望ましい水痘ワクチンであると認められている。わが国では、ワクチン接種対象として、生後12カ月以上の水痘既往歴のない者、ハイリスク群患者やその家族、医療関係者などが挙げられている。任意接種である水痘ワクチンの接種率は正確に把握されていないが、出生数に対するワクチン出荷量を基に、30～40％程度と考えられてきた。この２～３年、ワクチン接種に対する意識の高まり、地方自治体の接種費用助成の広がりから、生産量がこれまでの２倍程度に増加している（図３）。しかし、欧米での状況を受けて２回接種が拡大しているため、生産量に比例して接種率がその分増えているというわけではない。実際の接種率を把握する手立てが必要である。なお、地域により出生数に対するワクチンの出荷量に大きな差がある（図４）。

水痘ワクチンの安全性と有効性：ゼラチンフリーとなった2000年以降、健常児への接種で重篤な副反応は発生していない。また、ワクチン被接種者からの２次感染は極めて少なく、報告症例も世界で過去10件程度に留まっている。一方、その有効性は、1995年に定期接種となった米国での発症・入院・死亡者数の激減という疫学的状況が如実に語っている（本号９ページ）。１回接種者が流行中に中等度ないしは重症水痘に罹患する頻度は５％以下であり、軽症まで含めても水痘に罹患する頻度は15～20％程度である。水痘は２回接種でほぼ完全に予防できるので、２回接種が公衆衛生学的観点からも重要である（本号10ページ）。家族の看護負担も含めた費用対効果をみると、水痘ワクチンの有用性を示唆しており、現在厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会は、定期接種化に向けた検討を行っている。

帯状疱疹：宮崎県における調査によると（本号12ページ）、80歳までに３人に１人という高頻度での発症が推定されている。小豆島での調査では、水痘抗原皮内テストが帯状疱疹のリスク評価の指標となることが示された（本号14ページ）。帯状疱疹は、皮疹だけではなく、前駆痛から疱疹後神経痛の痛みにより、生活の質（QOL）が著しく低下する。また、帯状疱疹の１病型で、顔面神経麻痺を伴うRamsay Hunt症候群は難治性である（本号15ページ）。早期治療により軽症化を図れるが、抜本的にはワクチンによる制御が重要である。

帯状疱疹の発症と細胞性免疫能の低下に相関がある。水痘ワクチンで細胞性免疫能を増強し帯状疱疹を予防できるかが検討され、米国では2006年に米国食品医薬品局により帯状疱疹ワクチンが承認された。米国での臨床治験では、帯状疱疹発症頻度、疱疹後神経痛の発生、重症例が、それぞれ50％以上減少した。わが国の水痘ワクチンは、米国の帯状疱疹ワクチンと同じ岡株であり、同程度の力価を持っている。わが国では2004年から、水痘ワクチンによって、加齢等により低下したVZVに対する細胞性免疫が増強されることが添付文書の薬効薬理の項に記載されるようになった。

検査：水痘、帯状疱疹ともに臨床的診断は比較的容易であるが、確定診断として、抗体検査が、民間の検査センターで実施されている。なお、水疱部分に多量のVZVが存在するため、水疱内容液を用いれば、ウイルス分離や核酸検査によるウイルス遺伝子検出が可能であるが、健康保険適用にはなっていない。重篤例における病理所見については、本号16ページを参照されたい。

今後、水痘ワクチンの効果の把握と安全性管理を目的として、病原体サーベイランス体制を構築する必要がある。このために必要なワクチン株と野生株の比較的簡単な判別法は、「病原体検出マニュアル：国立感染症研究所」（http://www.niid.go.jp/niid/ja/labo-manual.html）に記載されている。