(IASR Vol. 35 p. 63-64: 2014年3月号)

重症熱性血小板減少症候群（SFTS）ウイルスの国内分布調査結果（第二報）

マダニ媒介性の重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は、2013年１月に国内の患者が初めて確認された新興ウイルス感染症である。これまでに患者の発生した自治体は、九州・四国・中国・近畿地方の13県（兵庫、島根、岡山、広島、山口、徳島、愛媛、高知、佐賀、長崎、熊本、宮崎及び鹿児島県）である。

SFTSウイルス（SFTSV）が分布する地域では、マダニとマダニに吸血される動物との間でSFTSVが循環・保持される仕組みが成立している。ヒトはSFTSVを保有するマダニに咬まれることで感染する。動物はSFTSVに感染しても発症しないが、感染すると抗体ができる。日本国内には、47種のマダニが生息する。SFTSVの国内分布状況を把握し、その自然界での生活環を明らかにすることは、 SFTS患者発生のリスクを評価し、効果的な感染予防対策を立てる上で非常に重要である。

2013年５月から開始された厚生労働科学研究「SFTSの制圧に向けた総合的研究（研究代表者　倉田　毅）」において、マダニからのSFTSV遺伝子検出法および動物のSFTSV抗体測定法が開発された。これらの検査法により、既に患者が発生している地域だけでなく、患者の発生のない地域も含めて、これまでに入手できたマダニや動物血清の検体を用いて調査を実施したところ、以下のことが明らかになった。

１）マダニについて：九州から北海道の26自治体において、植生マダニ（植物に付着し、動物やヒトを待ち構えているマダニ）とシカに付着しているマダニ（18種4,000匹以上）を調査したところ、複数のマダニ種（タカサゴキララマダニ、フタトゲチマダニ、キチマダニ、オオトゲチマダニ、ヒゲナガチマダニ等）から、SFTSV遺伝子が検出されたが、保有率は５～15％程度とマダニの種類により違いがあった。また、これらのSFTSV保有マダニは、既に患者が確認されている地域（宮崎、鹿児島、徳島、愛媛、高知、岡山、島根、山口、兵庫県）だけではなく、患者が報告されていない地域（三重、滋賀、京都、和歌山、福井、山梨、長野、岐阜、静岡、栃木、群馬、岩手、宮城県、北海道）においても確認された。調査できたマダニ数が数匹と少なかったため、現時点では判断できなかった３自治体（福岡、熊本、福島県）を除くと、調査した全ての自治体でSFTSV遺伝子を持つマダニがみつかったことから、SFTSV保有マダニは調査していない自治体を含めて国内に広く分布していると考えられる。

２）動物のSFTSV抗体保有状況について：保存血清等を用いて調査した前回の調査［SFTSウイルスの国内分布調査結果（第一報）http://www.niid.go.jp/niid/ja/sfts/sfts-iasrs/3864-pr4043.html］に加えて、平成25年度にシカ（16自治体）、イヌ（２自治体）のSFTSV抗体調査を行った。その結果、シカでは、前回の調査と併せて検体が得られた地域（27自治体）のうち、17自治体（福岡、熊本、宮崎、鹿児島、島根、広島、山口、徳島、愛媛、三重、滋賀、京都、兵庫、和歌山、長野、静岡､宮城県）でSFTSV抗体陽性のシカが確認されたが、その他の10自治体（大分、高知、岐阜、山梨、栃木、群馬、千葉、岩手、福島県、北海道；ただし大分、高知、千葉、福島県は、それぞれ３、１、５、４頭しか調査されていない）では陽性のシカは今回の調査ではみつからなかった。また、シカにおける抗体陽性率は、0％（抗体陽性動物みつからず）から最大で90％と地域差が大きく（陽性シカがみつかった地域での平均は31%）、特にSFTS患者発生地域およびその近隣地域で抗体陽性率が高い傾向がみられた。イヌでは、検体が得られた地域（19自治体）のうち、九州（熊本、宮崎、鹿児島県）、四国（徳島、香川、愛媛、高知県）以外に、患者が報告されていない自治体（三重、富山、岐阜県）でも抗体保有動物が存在した。一方、９自治体（沖縄、長崎、広島、滋賀、愛知、静岡、長野、新潟県、北海道）では陽性のイヌはみつからなかった。

本病の発生が先に報告された中国では、SFTSVの主な媒介マダニはフタトゲチマダニとされ、また、ヤギ、ヒツジ、ウシ、イヌ等の動物がSFTSVの抗体を高率に保有していることから、フタトゲチマダニとこれらの動物との間でSFTSVの生活環ができていると考えられている。一方、日本では、少なくともフタトゲチマダニとタカサゴキララマダニがSFTSVを媒介すると考えられている。今回の調査結果から、これら２種のマダニ以外にもSFTSVを保有するマダニ（特にチマダニ属）が複数種存在することが分かった。今回の調査は、前回の調査［SFTSウイルスの国内分布調査結果（第一報）http://www.niid.go.jp/niid/ja/sfts/sfts-iasrs/3864-pr4043.html］をさらに拡大して実施されたものであり、より多くの地域を対象とした。未だ、マダニ、動物とも全国を網羅的に調査されてはいないが、SFTSV保有マダニは調査していない自治体を含めて国内に広く分布していると考えられる。

今後、研究班としては、各自治体や関係者の協力を得ながら、対象地域や検体採取地点、動物の種類・頭数を広げて調査を実施することにより、マダニと動物におけるSFTSVの生活環をより詳細に解明したい。

なお、今回の調査にあたって御協力をいただいた、大日本猟友会ならびに徳島県他多くの自治体関係者の皆様に深謝申し上げます。

山形県で検出された抗インフルエンザ薬耐性A(H1N1)pdm09ウイルス

2013/14シーズン開始以来、札幌市を中心に、抗インフルエンザ薬耐性A(H1N1)pdm09ウイルスの検出報告が続いている^1-3)。山形県において、札幌市および三重県で検出された耐性ウイルスと同一由来と考えられる耐性ウイルスが検出されたので報告する。

日本国内における抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスは、全国の地方衛生研究所（地衛研）と国立感染症研究所（感染研）が共同で実施している。2013/14シーズンに山形県の患者から分離されたA(H1N1)pdm09ウイルス11株について、山形県衛生研究所において遺伝子解析による薬剤耐性マーカーの一次スクリーニングを行ったところ、11株のうち２株がNA蛋白にH275Y耐性変異をもつことが明らかになった。そこで、引き続き感染研においてオセルタミビル（商品名タミフル）、ペラミビル（商品名ラピアクタ）、ザナミビル（商品名リレンザ）およびラニナミビル（商品名イナビル）に対する薬剤感受性試験を行った。その結果、H275Y変異をもつ２株はいずれもオセルタミビルおよびペラミビルに対して耐性を示すことが確認された。一方、ザナミビルおよびラニナミビルに対しては感受性を保持していた。

山形県で検出された２株のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスについて、NA遺伝子の塩基配列を2013/14シーズンに国内外で検出された耐性ウイルスと比較した結果を図１に示す。山形県で検出された耐性ウイルスは、国内の耐性ウイルスに特徴的なV241I、N369KおよびN386K変異をすべてもっており、札幌市および三重県で検出された耐性ウイルスと同一由来であると考えられる。

オセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスが検出された山形県の２名は同じ小学校に通っており、患者１は患者２の兄弟とクラスメートであった。２名の患者はいずれも検体採取前に抗インフルエンザ薬の投与を受けておらず、薬剤によって患者の体内で耐性ウイルスが選択された可能性は否定される。患者１は、発症１～２日前に関東地方のテーマパークを訪問していた。このテーマパークは海外からの訪問客も多く、患者１がこの訪問の際に抗インフルエンザ薬耐性のA(H1N1)pdm09ウイルスに感染した可能性も考えられる。なお、患者１、患者２ともにザナミビル（リレンザ）の服用により軽快し、家族内に発症者はいなかった。

山形県では2013/14シーズンには、2013年11月に２株、2014年１月に９株の合計11株のA(H1N1)pdm09ウイルスが検出されている。２株のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスはいずれも2013年11月に検出された。2014年1月に検出されたウイルス９株は、すべての抗インフルエンザ薬に対して感受性を示し、2013年11月に検出されたオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスの地域流行は認められていない。

2013/14シーズンには、2014年第５週までに、国内で22株（７%）のオセルタミビル・ペラミビル耐性A(H1N1)pdm09ウイルスが報告されている。これらの耐性ウイルスは、ウイルスの安定化をもたらす変異を伴っている^1,2)。2014年1月からはA(H1N1)pdm09が流行ウイルスの優位を占める傾向がみられることから、今後のインフルエンザの流行に伴って、耐性ウイルスの拡大も懸念される。米国ルイジアナ州および隣接するミシシッピ州においても、オセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスの報告が続いているが、国内の耐性ウイルスは、遺伝子配列から米国の耐性ウイルスとは区別される^1,2）。一方、2014年１月中旬に中国から報告された2013/14シーズンのオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスの遺伝子配列から、国内の耐性ウイルスは中国株と共通の祖先に由来する可能性が示された（図１）。

国内で分離されたオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスについて抗原性解析を行った結果、2013/14シーズンのワクチン株A/California/7/2009の抗原性と一致していることが明らかになった。したがって、今シーズンのワクチンは、オセルタミビル・ペラミビル耐性A(H1N1)pdm09ウイルスに対する有効性が期待される。

また、国内のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルス感染患者の症状・病態は、札幌での重症の肺炎症例⁴⁾を除き、感受性ウイルス感染患者とは違いはないと報告されている。ウイルス遺伝子の解析では、2009年の(H1N1)2009パンデミックの際にヨーロッパの重症患者の一部で報告された、鳥型レセプターへの結合性を高めるようなHA遺伝子の変異（D222G、Q223Rなど）^5-7) は起こっておらず、耐性ウイルスの病原性が増強している所見はない。

2014年１月28日に日本小児科学会インフルエンザ対策ワーキンググループにより2013/2014シーズンのインフルエンザ治療指針が示された⁸⁾。その中で、現時点での外来治療における対応として、「多くは自然軽快する疾患でもあり、抗インフルエンザ薬の投与は必須ではない」とされている。また、NA蛋白にH275Y耐性変異をもつインフルエンザウイルスに関して、小児ではオセルタミビル投与群と非投与群の間で有熱期間に差がなかったという報告もある⁹⁾。日本国内の抗インフルエンザ薬耐性ウイルスの検出状況は地衛研と感染研により随時発表されている¹⁰⁾。抗インフルエンザ薬の投与に際しては、各地域での耐性ウイルスの検出状況に注意を払うことが必要であろう。

オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルは研究用試薬を購入し、ラニナミビルは第一三共株式会社から研究用に提供を受けた。