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High-order epistasis and functional coupling of infection steps drive virus evolution toward independence from a host pathway
Minetaro Arita
Microbiology Spectrum, In Press: DOI: https://doi.org/10.1128/Spectrum.00800-21
ウイルスが宿主の細胞に感染するためには、宿主の様々な遺伝子を必要とします。RNAウイルス研究のモデルウイルスであるエンテロウイルスでは、宿主のPI4KB遺伝子およびOSBP遺伝子が複製に必要であることが知られています。また、これらを標的とする抗エンテロウイルス化合物の研究から、これらの遺伝子に依存しないウイルス変異株が4つの変異で生じることが明らかにされています。このうち２つの変異はウイルスRNAの複製に必要ですが、残り２つの変異の役割は不明でした。今回の研究で、役割が不明だった１つの変異がウイルスの細胞間の広がりを促進することを見出しました。この現象には、３つの変異がウイルスゲノムに導入される順番・組み合わせが必須であり（遺伝学用語でエピスタシスと呼ばれます）、これによりウイルス感染過程が促進され、最終的にウイルスの細胞間の広がりが促進されることが明らかにされました。今後さらに研究を進めることにより、ウイルスの進化における宿主因子の役割が解明されることが期待されます。
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Amino Acid Polymorphism in Hepatitis B Virus Associated with Functional Cure.
Takashi Honda, Norie Yamada, Asako Murayama, Masaaki Shiina, Hussein Hassan Aly, Asuka Kato, Takanori Ito, Yoji Ishizu, Teiji Kuzuya, Masatoshi Ishigami, Yoshiki Murakami, Tomohisa Tanaka, Kohji Moriishi, Hironori Nishitsuji, Kunitada Shimotohno, Tetsuya Ishikawa, Mitsuhiro Fujishiro, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, Takanobu Kato.
現行のB型慢性肝炎治療ではHBs抗原の陰性化すなわち機能的治癒が治療目標とされている。そこで機能的治癒との関連が報告されているHBVコア領域I97Lの変異がHBVの感染増殖に与える影響を解析した。
HBV感染系においてI97L変異株は通常のHBV株と比較して低い感染性を示した。さらに超遠心密度勾配法での解析により、I97L変異株では通常のHBVゲノムである不完全二本鎖ではなく、主に一本鎖ゲノムを持つ未熟なウイルスが産生されることが明らかとなった。この未熟なウイルスの感染性を評価したところ、細胞への吸着や侵入効率には差を認めなかったが、感染後のcccDNA生成効率が低下していた。これらの結果から、このI97L変異による未熟なHBV産生が感染細胞におけるcccDNA合成効率を低下させ、患者中のHBV量を減少させることで機能的治癒の成立に関与していると考えられた。
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Dysbiotic fecal microbiome in HIV-1 infected individuals in Ghana
Prince Kofi Parbie, Taketoshi Mizutani, Aya Ishizaka, Ai Kawana-Tachikawa, Lucky Ronald Runtuwene, Sayuri Seki, Christopher Zaab-Yen Abana, Dennis Kushitor, Evelyn Yayra Bonney, Sampson Badu Ofori, Satoshi Uematsu, Seiya Imoto, Yasumasa Kimura, Hiroshi Kiyono, Koichi Ishikawa, William Kwabena Ampofo, Tetsuro Matano
Front. Cell. Infect. Microbiol., 18 May 2021
腸内細菌叢の環境制御が疾患予防や治療の分野で重要であることが明らかになりつつあります。
HIV感染におけるウイルス動態や各種免疫マーカーと腸内細菌叢の環境変化をガーナにおけるコホートで検討しました。対象はHIV感染者と性および年齢をマッチさせたHIV非感染者です。結果、HIV感染者の腸内細菌叢は非感染者に比して優位にαダイバシティが低いことが観察されました。 細菌叢ではAchromobacter とStenotrophomonasを含むProteobacteria groupsの優位な増強が認められました。さらにPrevotellaの減少が認められています。これらのデータは他の人種とのそれと異なる部分もあり、今後、地域の文化社会学的なアプローチや免疫学的・遺伝学的な解析によりHIV感染・病態と腸内細菌叢環境との関連性を解析する予定です。
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Identification of Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Oxysterol Derivatives In Vitro
Ohashi H, Wang F, Stappenbeck F, Tsuchimoto K, Kobayashi C, Saso W, Kataoka M, Yamasaki M, Kuramochi K, Muramatsu M, Suzuki T, Sureau C, Takeda M, Wakita T, *Parhami F, *Watashi K
Int J Mol Sci. 22(6): 3163. (2021) doi: 10.3390/ijms22063163
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する治療薬開発は人類喫緊の課題である。本研究ではこれまでB型肝炎ウイルスなど別種ウイルスに対して抗ウイルス活性を持つ天然酸化ステロールの中から、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の複製を阻害するものを見出した。またこれを基にした新規合成酸化ステロールの中から、感染細胞から放出されるウイルスRNAを1日で最大1%以下にまで減少させる合成酸化ステロールOxy210を見出した。Oxy210は、SARS-CoV-2の感染細胞内でのゲノム複製場である二重膜小胞の形成を低下させること可能性が示唆された。本研究成果は新規COVID-19治療法開発に向けた有用な知見である。
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Potential anti-COVID-19 agents, cepharanthine and nelfinavir, and their usage for combination treatment
Ohashi H, Watashi K*, Saso W, Shionoya K, Iwanami S, Hirokawa T, Shirai T, Kanaya S, Ito Y, Kim KS, Nomura T, Suzuki T, Nishioka K, Ando S, Ejima K, Koizumi Y, Tanaka T, Aoki S, Kuramochi K, Suzuki T, Hashiguchi T, Maenaka K, Matano T, Muramatsu M, Saijo M, Aihara K, Iwami S, Takeda M, McKeating JA, Wakita T
iScience 24(4):102367. (2021) doi: 10.1016/j.isci.2021.102367
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の制圧は喫緊の課題である。
本研究では約300種の既承認薬の新型コロナウイルス増殖への効果を培養細胞系で検証した。抗HIV治療薬のネルフィナビルおよび白血球減少症/脱毛症治療薬セファランチンはそれぞれ感染細胞から放出されるウイルスRNAを1日で最大0.01%以下にまで強く減少させ、この2剤の併用により、1日でウイルスRNA産生を検出限界以下に低下させた。作用機序として、ネルフィナビルはウイルス複製に必要なメインプロテアーゼに、セファランチンはウイルスと細胞の吸着に必要なウイルスのスパイクタンパク質にそれぞれ結合する可能性が示唆された。本研究成果は早期のCOVID-19治療法開発に向けた有用な知見である。
続きを読む: 抗新型コロナウイルス治療薬候補としてのネルフィナビルおよびセファランチンの同定とその併用療法による抗ウイルス効果
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Mefloquine, a Potent anti-Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) drug as an entry inhibitor in vitro
Shionoya K, Yamasaki M, Iwanami S, Ito Y, Fukushi S, Ohashi H, Saso W, Tanaka T, Aoki S, Kuramochi K, Iwami S, Takahashi Y, Suzuki T, Muramatsu M, Takeda M, Wakita T, Watashi K*
Front Microbiol. 12:651403. doi: 10.3389/fmicb.2021.651403
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の制圧は喫緊の課題である。
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は2021年5月現在も世界的に大きな問題となっている新興感染症であるが、これに有効な抗ウイルス薬は未だほとんど無い。
