国立感染症研究所

鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスによる感染事例に関するリスクアセスメントと対応 (2014年3月28日現在)

鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスによる感染事例に関するリスクアセスメントと対応

平成26年3月28日現在
国立感染症研究所

 

背景

 以下のリスクアセスメントは、現時点で得られている情報に基づいており、事態の展開があれば、リスクアセスメントを更新していく予定である。

 

疫学的所見

1)事例の概要

  • WHOなどからの情報によると、平成26年3月27日現在、中国本土および台湾・香港・マレーシアから400例の症例が報告されており、うち122例が死亡している。年齢・性別が判明した394例では年齢中央値は58歳(5か月歳~91歳)、性別は女性が32%(125人)であった。
  • 現在報告されている初発例の発症日は平成25年2月19日であり、3月と4月にはそれぞれ29例、89例と継続して症例の発症が報告された。5月は症例の発生が2例に減少し、7月に2例発症した後、患者報告は9月までなかった。10月に入って再び散発的に、12月からは継続して患者発生が報告され、1月に173例、2月に56例の報告があり、3月は3月27日現在13例の症例の発生が報告されている。
  • 1月21日公表のWHOのリスク評価によると、平成25年2月から5月の症例群を第一波(133例)、平成25年10月以降の症例群を第二波(1月21日時点で74例)とすると、症例の年齢中央値は第一波で58歳、第二波で52歳と第二波の方がやや低い。軽症例も報告されているが、臨床像は、基本的には依然急速に進行する重症肺炎である。
  • 中国本土では、上海市から1症例目が報告された後、平成25年3月には浙江省、江蘇省、安徽省、4月には河南省、北京市、湖南省、江西省、山東省、福建省から患者発生が報告された。その後、7月に入って河北省と広東省で1例ずつ新規患者が報告された。10月以降は浙江省、広東省において、その他、江蘇省、上海市、福建省、北京市、広西省、湖南省、安徽省からも患者発生が報告された。平成26年1月に貴州省、2月に吉林省からそれぞれ初めての症例報告があった(貴州省の発症日は不明)。
  • 現時点で報告地域は中国本土2市13省となっている。症例は、浙江省(138例)、広東省(94例)、上海市(42例)、江蘇省(42例)で多く報告されている。台湾、香港、マレーシアからはそれぞれ2例、7例、1例が報告されているが、すべての症例において発症2~4日前に中国本土に居住または滞在していたことが報告されており、中国本土で感染したと考えられている。

2)臨床情報

  • 最も多くの症例数(111例)をまとめた論文によると1、61%の症例が少なくとも一つの併存症を持っていた。発熱と咳が最もよく認められた症状であり、入院時には97%の症例で肺炎を認め、両側性のすりガラス状陰影と浸潤影が最もよくみられた所見であった。71%の症例が急性呼吸促迫症候群(ARDS)を発症しており、多変量解析では併存症があることがARDSの独立したリスク因子であった。97%の症例が抗ウイルス剤の投与を受けており、発症後7日目(中央値)(範囲; 1~23日)に開始されていた。
  • 中国本土からの症例報告の経緯を調査した論文によると、平成25年5月27日時点で報告されていた130例のうち、5例(4%)がインフルエンザ様疾患に対する病院定点サーベイランスにおいて探知された。うち2例が入院加療を受けたが、これら5例は全て軽症から中等症であったことより、報告された症例は相当数の軽症例が潜在している可能性を示唆している2
  • 中国の病原体不明の肺炎サーベイランスにおいて、平成25年3月30日から5月3日までの期間に、鳥インフルエンザA(H7N9)が発生している省・市から1002例の報告があり、うち94例(9%)が鳥インフルエンザA(H7N9)と確定された。また、病原体不明の肺炎の報告数および、鳥インフルエンザA(H7N9)と確定される割合は、生鳥市場閉鎖後に有意に減少していた3
  • 上海の1医療機関における14例の入院加療経験をまとめた論文から、11例の治癒症例においては、抗ウイルス剤による治療が咽頭でのウイルス量低下に関連があったと結論している。一方、抗ウイルス薬に反応が悪く体外式膜型人工肺(ECMO)導入となった3例のうち2例については、ザナミビルとオセルタミビルへの耐性を示す遺伝子変異が確認されている4
  • 浙江省からの12例の検討によると、髄液・尿・血液からはRT-PCRではウイルスは検出されなかったが、呼吸器系検体以外に一部の症例の便からはウイルスが検出された。また、ウイルスの検出は下気道検体からのほうが、鼻咽頭スワブより感度が良いことが指摘されている5
  • 上気道検体に対する迅速診断キットの有効性に関しては、現在のところ信頼できる情報はない。
  • 死亡10例と生存30例を比較した論文によると、死亡のリスク因子として高齢、慢性肺疾患、免疫不全状態、長期の投薬歴、オセルタミビル投与の遅延が報告されている6

3)感染源・感染経路

  • 浙江省湖州市の症例12例についての詳細な調査では、すべて発症前に家禽との接触歴があること、症例が訪れた市場の環境サンプルで鳥インフルエンザA(H7N9) ウイルス遺伝子が陽性であったことなどから、家禽が感染源となった可能性があると推察している7
  • 症例130例の検討では、75%の症例に発症日前14日以内の家禽との接触歴があり、また鳥への曝露から発症までの推定潜伏期の中央値は3.1日(95%信頼区間:2.6-3.6)であった8
  • 浙江省で平成25年4~5月に実施された鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスに対する血清HI抗体価の調査において、一般の健常人ではほとんどが抗体陰性であったが、家禽市場で働く健常人の6%(25/396)に抗体陽性者が認められ、家禽市場の従業者で不顕性感染が起きていることが示唆されている9
  • 確定例に対する接触者調査からはいくつかの家族内クラスターにおいて10, 11、限定的なヒトーヒト感染が確認されており、その曝露から発症まで潜伏期は6-7日であった11
  • ガウン・マスク・手袋を装着して3時間の鳥インフルエンザA(H7N9)に感染した家禽の殺処分に従事した政府職員61名のうち、1名が鳥インフルエンザA(H7N9)と確定診断されたが、臨床的には軽度の呼吸器症状を認めたのみであった。咽頭ぬぐい液検体と比べ喀痰検体においてより長くウイルス排出が認められた。何らかの症状を認めた13名を含む60名の同僚の咽頭ぬぐい液検体からはRT-PCR法にてウイルスは検出されなかった12
  • 2013年6月7日までに上海市、杭州市、湖州市、南京市で報告された第一波の鳥インフルエンザA(H7N9)感染者の80症例中の60例の分析では、都市部における生きた家禽市場の閉鎖により1日の平均感染者数が各地域で急速に減少した。また、本研究から、生きた家禽市場の閉鎖の重要性が明らかとなり、また急速な症例数の減少から平均潜伏期は3.3日(1.4‐5.7)と推定された13

4)環境調査

  • 中国においては、平成25年5月22日現在、899,758検体が検査され、1市8省(上海市、安徽省、浙江省、江蘇省、河南省、山東省、広東省、江西省、福建省)の生鳥市場、南京市の野生の鳩、江蘇省の伝書鳩農場から採取された53検体で鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスが検出された。以降も引き続き、動物の鳥インフルエンザA(H7N9)モニタリング検査が実施されており、平成26年1月には、 血清学的検査:51,307 検体 ウイルス学的検査:23,413 検体の検査が行われ、血清学的検査では3検体(江西省)が陽性、ウイルス学的検査では14検体(浙江省、江西省、湖南省、福建省、広東省)で陽性であった(中国農業部公表)。
  • 在上海日本国総領事館によると、上海市商務委員会と農業委員会が平成25年11月末に発表した公告によれば、上海市では本年(平成26年)以降、毎年、旧暦の正月(平成26年は1月31日)から新暦の平成26年4月末まで、生きた家禽類の市内全域での交易を禁止することとなっている。杭州市政府は、1月24日から、同市上城区、下城区、江干区、拱墅区、西湖区、杭州高新開発区(濱江)で活きた家禽の取引を中止し、農産物市場の活きた家禽の取引区、花鳥市場の家禽・鳥取引区及び杭州城北家禽取引市場、杭州華東家禽取引市場を閉鎖することを決定した。その他、杭州蕭山区、余杭区では1月21日から活きた家禽の取引市場は閉鎖されており、杭州市以外では、浙江省金華市が活きた家禽の取引市場を閉鎖している。

5)日本における調査

  • 日本のさまざまな年齢層の500人の血清検査では、A/Anhui/1/2013に対する特異抗体を保有していない14
  • 日本の環境省が平成25年12月に行ったガン、カモ類の定期糞便検査では、糞便1,805個を採取し、検査した結果、A(H7N9) のインフルエンザウイルスは検出されなかった。

ウイルス学的所見

  • 当該ウイルスは少なくとも3種類の異なる鳥インフルエンザウイルスの遺伝子再集合体であると考えられる15,16
  • ヒト分離ウイルス15株は遺伝子系統樹解析の結果から互いに非常に類似していた。しかし、そのうちの1株(A/Shanghai/1/2013)は、塩基配列上では他の14株とは区別され、共通の祖先から分岐した別系統の近縁ウイルスが同時期に伝播していたことが示された。
  • 上海市、江蘇省、浙江省のハト、ニワトリおよび環境からの分離ウイルス7株の遺伝子系統樹解析の結果からは、上記ヒト分離ウイルスのうちの上記14株と類似性が高く、同系統のウイルスと考えられる。しかし、鳥とヒトのウイルス株の間には明らかに異なる塩基配列もあり、今回報告された鳥分離ウイルスが今回報告された患者に直接に感染したものであるとは考えにくい。
  • ヒト分離ウイルス15株の全てのHA遺伝子は、ヒト型のレセプターへの結合能を上昇させる変異を有しており、このことはin vitroのレセプター結合実験でも確認された14,17,18。しかし、これら分離株は、トリ型レセプターへの結合能も併せて保持しているため14,17,18、まだ継続的にヒトーヒト間で感染伝播するまでにはヒト型に馴化していないと判断される。しかし、追加の変異によってその能力を獲得する可能性があるので、パンデミックを起こす可能性については、鳥インフルエンザウイルスA(H5N1)よりも高いと推定される。
  • PB2遺伝子を解析したヒト分離ウイルス11株のすべてに、RNAポリメラーゼの至適温度を鳥の体温(41℃)から哺乳類の上気道温度(34℃)に低下させる変異が観察された。
  • ヒト気管支上皮細胞を用いたウイルス増殖実験から、ヒト分離ウイルスは鳥分離ウイルスより33℃での増殖性が高く14、これらの株については、ヒト上気道に感染しやすく、また増殖しやすいように変化していることが確認された。
  • 鳥、環境からの分離ウイルス7株のHA遺伝子の解析では、1株を除きヒト型のレセプターへの結合能が上昇していたが、PB2遺伝子配列が公開されたウイルス5株のすべてについてはRNAポリメラーゼの至適温度を低下させる変異は観察されなかった19
  • ヒト分離ウイルス15株および鳥、環境からの分離ウイルス7株、合計22株の遺伝子解析の結果からは、鳥に対して高病原性を示す遺伝的マーカーの変異は見られず、ニワトリやウズラなど家禽への感染実験でも低病原性であることが確認された14。またブタへの感染実験においても不顕性感染であることが確認され14、この系統のウイルスがこれらの哺乳動物の間で症状を示さずに伝播され、ヒトへの感染源になる可能性が示唆された。
  • NA遺伝子の塩基配列からは、ヒト分離株のうちの1株A/Shanghai/1/2013が、抗インフルエンザ薬のオセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルに対する耐性変異(R292K)をもつことが指摘されていたが15、詳細な遺伝子解析やクローニング実験から耐性株と感受性野生株との混合ウイルスであることが確認された14,20。酵素活性測定結果では、この混合ウイルスは野生株が30-40%含まれていたためにオセルタミビル、ザナミビルには感受性を示したが14,20純化した耐性変異株はこれら抗ウイルス薬に強い耐性を示すことが確認された。臨床分離株では混合ウイルスとして回収される場合が多く、耐性株が見落とされる可能性がある。台湾のヒト分離ウイルスも耐性変異株と感受性野生株の混合ウイルスで、オセルタミビルに感受性が低下していた21
  • M遺伝子については、解析した全てのウイルスが、アマンタジン、リマンタジンに対して耐性であると判断された16
  • ヒト由来株のA/Anhui/1/2013(以下Anhui/1), A/Shanghai/1/2013のウイルス学的解析において、Anhui/1株はフェレットでの気道飛沫による感染伝播が3匹中1匹に確認された14。飛沫による感染伝播効率は季節性インフルエンザウイルスほどは高くないが19,22、追加の変異によって効率よく伝播するように変化する可能性があり、注意を要する。
  • マウス感染実験では、H7、H9亜型トリ由来インフルエンザウイルスよりもある程度病原性が強いことが確認された14,22
  • WHOおよび中国CDCによると、2013年10月以後の第二波において、ヒト・動物・環境から分離されたウイルスのHA, NA遺伝子の性状は第一波のウイルスとほぼ同一である。抗原性は均一で、ワクチン株であるA/Anhui/1/2013と類似である。また、ヒトからヒトへの伝播性の増強を規定する遺伝子変異や、病原性の増強を示唆する遺伝子変異は新たに生じておらず、2013年春に流行したウイルスとは基本的には変わっていない。
  • H5とH7亜型の鳥インフルエンザウイルスにおいては、本来の弱毒型(低病原性)の鳥ウイルスが家禽の間で流行伝播すると、半年から1年程度で強毒型(高病原性)の鳥ウイルスに変化する可能性が高い。しかし、第二波のウイルスは、第一波のウイルスと同様に、依然、弱毒型(低病原性)の鳥型ウイルスである。
  • ヒトへの感染性とヒト呼吸器上皮での増殖性は、第一波のウイルスと同様に、本来の鳥のウイルスに比較して高いが、ウイルス解析からは、第二波のウイルスにはパンデミックを起こすような新たな変化や病原性を高めるような変化は起こっていない。従って、現時点での情報にと基づくと、第一波のウイルスに比べて、第二波のウイルスでは、今後想定される被害リスクおよびパンデミックの発生リスクには大きな変化はないと判断される。なお、検査された最近のH7N9ウイルスにおいては、ノイラミダーゼ阻害薬耐性に関連する既知のアミノ酸変異は見つかっていない。

日本国内の対応

  • 指定感染症:「鳥インフルエンザ(H7N9)を指定感染症として定める等の政令」(平成25年政令第129号)、「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律施行令の一部を改正する政令」(平成25年政令第130号)、「検疫法施行令の一部を改正する政令」(平成25年政令第131号)等が平成25年4月26日に公布された。それに伴い、平成25年5月2日付の厚生労働省通知により、38℃以上の発熱及び急性呼吸器症状があり、症状や所見、渡航歴、接触歴等から鳥インフルエンザA(H7N9)が疑われると判断した場合、保健所への情報提供を行い、保健所との相談の上、検体採取(喀痰、咽頭拭い液等)を行うこととなった。

リスクアセスメントと今後の対応 

  • 平成25年5月初めに流行地域の鳥市場を閉鎖した後には、新たな患者発生は大幅に減少していたが、平成25年12月下旬からは浙江省、広東省などにおいて継続的な患者発生が報告されている。冬季に入り、鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染症の流行が活発になっていることが推察される。上海市・杭州市・金華市以外の地域では家禽市場での交易が行われていると考えられ、継続して症例が発生することが懸念される。このため、今後も国内への患者の流入の可能性を注視する必要がある。
  • 鳥インフルエンザA(H7N9) ウイルス感染症の病態については、軽症例が潜在している可能性も示唆されており、今後の中国における調査研究の進展に注意を払うべきである。
  • 家禽が主な感染源であるというエビデンスがいくつか報告されているが、結論は得られていない。
  • 限定的なヒト-ヒト感染が起こっていると指摘されていることから、国内に入国した感染者から家族内などで二次感染が起こりえることを考慮する。
  • 国内の医療機関で鳥インフルエンザA(H7N9)疑い患者が発生した場合には、保健所は医療機関と密接に連携し、その標準的対応フローに従い、疑い患者から採取した検体を地方衛生研究所へ搬入する。 その際、臨床症状に応じて下気道からの検体採取を考慮する。
  • 感染研は 「鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染症に関する臨床情報のまとめ:臨床像・検査診断・治療・予防投薬」を平成25年4月26日に、「鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルス感染症に対する院内感染対策」を平成25年5月17日に、「鳥インフルエンザA(H7N9) 患者搬送における感染対策」を7月16日に、感染研ホームページに掲載しているところであるが、今後もWHO、中国等からの情報に基づき、正確な情報を提供していく。
  • 鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤への感受性は、マウス感染実験では、Anhui/1株はpandemic H1N1 2009ウイルスと比較して、ノイラミニダーゼ阻害剤治療に対する感受性が劣るという結果も得られている14。今後も中国から出される情報を注視していくとともに、日本で症例が出た場合に備えて有効な治療法に関する情報を集めていく。
  • 現時点で、効率的なヒト-ヒト感染は確認できていないが、Anhui/1株が、フェレット伝播モデルにおいてある程度の飛沫感染伝播が起こることが確認され、またヒト型レセプターへの結合能およびヒト上気道の温度で効率よく増殖することが確認されたことから、本ウイルスが哺乳類への適応性を高めていることが示されている。従って、残り数カ所の遺伝子変異が生じるとパンデミックを起こす可能性は否定できない。厚労省・感染研は適時のリスク評価にもとづいて、パンデミックへの対応強化を行っていく。

 

参考文献

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