国立感染症研究所

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<速報>2013/14シーズンに札幌市で検出された抗インフルエンザ薬耐性A(H1N1)pdm09ウイルス

(掲載日 2014/1/6)

 

2013/14シーズン当初の日本国内におけるインフルエンザウイルスの検出は、A(H3N2)の割合が最も多く、次いでA(H1N1)pdm09、B型ウイルスの順となっている。札幌市では12月27日までにA(H3N2)ウイルス13株、A(H1N1)pdm09ウイルス5株、B型ウイルス1株が分離されている。A(H1N1)pdm09ウイルスの抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスにおいて、札幌市で検出されたA(H1N1)pdm09ウイルスがいずれもNA蛋白にH275Y耐性変異をもち、オセルタミビル(商品名タミフル)およびペラミビル(商品名ラピアクタ)に耐性を示すことが確認されたので報告する1)

日本国内におけるインフルエンザウイルスの抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスは、国立感染症研究所(感染研)と全国の地方衛生研究所が共同で実施している。2013/14シーズンに札幌市の患者から分離されたA(H1N1)pdm09ウイルス5株について、札幌市衛生研究所において遺伝子解析による薬剤耐性マーカーの1次スクリーニングを行ったところ、5株すべてがH275Y変異をもつことが明らかになった。そこで、引き続き感染研においてオセルタミビル、ペラミビル、ザナミビル(商品名リレンザ)およびラニナミビル(商品名イナビル)に対する薬剤感受性試験を実施した。その結果、H275Y変異をもつ5株はいずれもオセルタミビルおよびペラミビルに対して耐性を示すことが確認された。一方、ザナミビルおよびラニナミビルに対しては感受性を保持していた。

一方、11月中旬に札幌市内の病院で、健康成人の重症インフルエンザ症例の発生があり、国立病院機構仙台医療センターでの患者臨床検体の検査によってA(H1N1)pdm09ウイルスの遺伝子が検出された2)http://www.nih.go.jp/niid/ja/flu-m/flu-iasrs/4216-pr4073.html 参照)。そこで、このウイルスRNAについて、感染研において遺伝子塩基配列の解析を行った結果、札幌市衛生研究所で分離された5株と同様にH275Y変異をもつことが明らかになった。

2013/14シーズンに札幌市で検出されたオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルス計6株は、4例が10歳以下の小児、2例が成人から検出された。いずれも散発例であり、各々の患者の間での直接の感染伝播は無かったと判断された。しかし、6株のウイルスのHA遺伝子およびNA遺伝子の塩基配列はほぼ同じであり、同一の耐性ウイルスが札幌市内で伝播されている可能性が高い。6名の患者は検体採取前に抗インフルエンザ薬の投与を受けておらず、薬剤により患者の体内で耐性ウイルスが選択された可能性は否定される。日本国内における薬剤未投与例からの耐性ウイルスの検出率はシーズンごとに増加傾向にあり、海外の状況も同様である3)。一方、札幌市以外の北海道内においては、今シーズンにこれまで検出されている9検体のすべてはA(H3N2)ウイルスであり、A(H1N1)pdm09ウイルスは検出されていない。

米国においては、2013/14シーズン(第51週まで)に768株のA(H1N1)pdm09ウイルスが解析され、10株(1.3%)のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスが検出されている4)。その大半は、ルイジアナ州で検出されており、ルイジアナ州におけるA(H1N1)pdm09耐性ウイルスの検出率は57%となっている。また、ルイジアナ州および隣接するミシシッピ州で検出された5株のオセルタミビル・ペラミビル耐性ウイルスのうち、少なくとも4例は薬剤未投与例であったことが確認されている。遺伝子配列からは、札幌市の耐性ウイルスはルイジアナ州の耐性ウイルスとは区別される。

2007/08シーズンヨーロッパで出現したオセルタミビル耐性のソ連型A(H1N1)ウイルスは、2008/09シーズンには世界中に拡がり、日本でも耐性株がほぼ100%を占めて大きな問題となった。一般に、H275Y変異をもつオセルタミビル耐性ウイルスは、野生型の感受性ウイルスに比べてウイルスの安定性・適応性が低く、伝播・生存には不利だと考えられてきた。しかし、世界中に拡がったオセルタミビル耐性ソ連型A(H1N1)ウイルスのNA蛋白には、H275Y変異に加えて、新たにR222QとV234Mの2つの変異が起こっており、さらにHA蛋白にはT82K、K141EおよびR189Kの3つの変異が加わっていた。その結果、ウイルスの安定性や適応性が保持されて、野生株である感受性ウイルスを凌駕する結果になったと考えられている5,6)。一方、A(H1N1)pdm09ウイルスについては、NA蛋白のV241I、N369KおよびN386Sの3つの変異がH275Y変異ウイルスの安定化に寄与することが報告されている7)。今シーズンにおける米国ルイジアナ州の耐性ウイルスは、この3つの変異のうちV241IおよびN369Kの2つのみもっていた。これに対して、札幌市の耐性ウイルス6株のすべては、V241IとN369Kの2つに加えて、N386K変異をもっていた。386番目のアミノ酸のKがSと同様にH275Y変異ウイルスの安定化に寄与するかどうかは現時点では不明であるが、その可能性は否定できない。

NA蛋白にH275Y変異をもつインフルエンザウイルスに関しては、オセルタミビルの臨床効果の低下が、特に小児において顕著に認められることが報告されている8,9,10)。また、ペラミビルの作用機序はオセルタミビルと同様であり、オセルタミビル耐性ウイルスはペラミビルに対して交叉耐性を示すことが報告されている11,12)。しかし、作用機序の異なるザナミビルとラニナミビルには交叉耐性を示さない。A(H1N1)pdm09ウイルスについては、日本国内で使用されている4種類の抗インフルエンザ薬のすべてに耐性を示す変異ウイルスは、これまでに1例も報告されていない。今回の札幌市の耐性ウイルスについても、オセルタミビルとペラミビルに対する感受性は500倍以上低下していたが、ザナミビルとラニナミビルに対する感受性は低下していなかった。地域における耐性ウイルスの検出状況を考慮し、臨床経過から薬剤耐性が疑われる場合には、交叉耐性を示さない薬剤を使用することを考慮すべきであろう。

オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビルは研究用試薬を購入し、ラニナミビルは第一三共株式会社から研究用に提供を受けた。

 

参考文献
1) Takashita E, et al., Euro Surveill 19: pii: 20666, 2014
2) 武井健太郎, 他,  http://www.nih.go.jp/niid/ja/flu-m/flu-iasrs/4216-pr4073.html
3) Takashita E, et al., Influenza Other Respir Viruses 7: 1390-1399, 2013
4) US CDC, FluView 2013-2014 Influenza Season Week 51 ending December 21, 2013
5) Bloom JD, et al., Science 328: 1272-1275, 2010
6) Ginting TE, et al., J Virol 86: 121-127, 2012
7) Hurt AC, et al., J Infect Dis 206: 148-157, 2012
8) Kawai N, et al., J Infect 59: 207-212, 2009
9) Kawai N, et al., Clin Infect Dis 49: 1828-1835, 2009
10) Saito R, et al., Pediatr Infect Dis J 29: 898-904, 2010
11) Baum EZ, et al., Antiviral Res 59: 13-22, 2003
12) Baz M, et al., Antiviral Res 74: 159-162, 2007

 

国立感染症研究所 インフルエンザウイルス研究センター  
  高下恵美 江島美穂 伊東玲子 三浦 舞 小田切孝人 田代眞人
札幌市衛生研究所 保健科学課 微生物係
  大西麻実
札幌市保健所 感染症総合対策課 感染症総合対策係
  川西稔展
国立病院機構仙台医療センター 臨床研究部 ウイルスセンター
  西村秀一

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